Novas diretrizes para o tratamento da esquizofrenia

Diretrizes nacionais e internacionais, método Delphi e protocolos brasileiros

A sessão partiu dos algoritmos do IPAP, árvores de decisão simples que foram muito usadas no Brasil e geraram uma série de trabalhos; a sequência para a esquizofrenia está resumida nos passos abaixo. As diretrizes atuais são bem mais extensas e detalhadas. A da Associação Psiquiátrica Americana, mais recente, adotou um esquema mais simples de entender: a força da evidência, conforme o tipo de estudo (meta-análise, ensaio clínico randomizado e controlado), é classificada em A, B ou C, e cada item vira recomendação ou sugestão, esta de valor menos forte. Tratar o paciente com antipsicótico aparece como 1A; a conduta na resistência ao tratamento, como 1B. Uma comparação entre diretrizes nacionais e internacionais mostrou convergência: monoterapia antipsicótica, injetáveis de longa ação quando há problema de adesão (poucas os recomendam desde o primeiro episódio) e clozapina na resistência, ponto com pouca discussão.

Para perguntas em que a própria evidência é difícil, as diretrizes passaram a usar o método Delphi, adotado também pelo grupo TRRIP, de esquizofrenia resistente: apresentada a evidência, o comitê de especialistas vota, às vezes duas ou três vezes, até chegar a consenso, e assim se constrói a árvore de decisões. Um caso ilustrou o tipo de pergunta: homem de 35 anos, com longa duração de psicose não tratada, tratado com antipsicótico injetável de longa ação e que, anos depois, estava sem sintomas psicóticos, mas com muitos sintomas negativos. Os sintomas são primários ou secundários? Reduzir a dose, associar antidepressivo ou trocar o antipsicótico? A plateia votou de mão, e a conclusão foi que não é uma decisão fácil. Numa rodada Delphi, leva-se aos especialistas a evidência de que os antipsicóticos não pioram os sintomas negativos e de que o antidepressivo melhora sintomas depressivos e negativos, e eles votam a conduta.

Foram mostrados ainda uma diretriz curta, disponível no PubMed e organizada em algoritmos (escolha da medicação, potencialização, efeitos colaterais e síndrome metabólica); uma diretriz para o tratamento da esquizofrenia em contextos de baixa e média renda, construída em rodadas Delphi, com muita concordância em temas como a clozapina; e um algoritmo de diagnóstico, que percorre critérios, cognição, causa orgânica e a relação entre sintomas psicóticos e afetivos para separar esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme e esquizoafetivo. Por fim, vieram os protocolos clínicos de boas práticas em saúde mental elaborados, pela primeira vez, em iniciativa com o Ministério da Saúde, para os transtornos mentais graves (psicóticos, em especial a esquizofrenia, transtorno bipolar e depressão maior grave ou recorrente).

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   Primeiro antipsicótico; havendo resposta, manutenção com o mesmo medicamento.

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   Sem resposta, segundo antipsicótico, com ajuste de dose; havendo resposta, manutenção.

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   Sem resposta ao segundo, indicação de clozapina.

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   Sem resposta à clozapina, quadro resistente à clozapina.

Primeiro episódio psicótico: avaliação inicial e escolha do antipsicótico

A mesa explicou por que o primeiro episódio ganhou espaço próprio, com crescimento exponencial das publicações. Um primeiro episódio psicótico não é necessariamente um episódio de esquizofrenia, o que já gera divergência entre as diretrizes, e o diagnóstico muitas vezes é difícil de fechar. Por muito tempo, tratou-se da mesma forma quem tinha muitos anos de doença e quem acabava de adoecer; a analogia usada foi a de tratar igual um câncer localizado e um metastático. Nessa fase, os pacientes respondem muito melhor ao tratamento, mas têm muito mais efeitos colaterais, porque o sistema dopaminérgico está mais sensível. Os primeiros anos da doença foram descritos como determinantes para a evolução, com mais suicídio e mais episódios de agressividade.

A duração da psicose não tratada, tempo entre o início dos sintomas e o tratamento adequado, tem média global de quarenta e duas semanas, quase um ano. Uma duração longa se relaciona a praticamente todos os desfechos negativos (funcionalidade, mais sintomas, menos remissão) e é um dos poucos fatores prognósticos sobre os quais se pode agir, ao contrário do início precoce, também de mau prognóstico. Por isso o primeiro episódio é tratado cada vez mais como emergência. As diretrizes sobre o tema (britânica, australiana, norte-americanas, entre elas a mais recente, do Departamento de Veteranos dos Estados Unidos, e a INTEGRATE, que trata do tema sem ser específica) mudam pouco entre si. No primeiro contato, avalia-se a segurança imediata (risco de suicídio e de agressão) e tenta-se distinguir psicose afetiva de não afetiva, sem precisar fechar o diagnóstico: um quadro com cara de mania psicótica, por exemplo, leva a começar lítio.

Muitas diretrizes sugerem aguardar antes de iniciar a medicação, para afastar intoxicação ou outro quadro agudo, o que é difícil no Brasil, onde o paciente costuma chegar muito agitado; o primeiro contato serve também para formar vínculo. O diagnóstico psiquiátrico é de exclusão: exames gerais e, muitas vezes, sorologia; investigação mais extensa, como o líquor na suspeita de encefalite, fica para apresentações atípicas que façam pensar em causa neurológica. Registram-se comorbidades, uso de drogas e uma linha de base metabólica (IMC, glicemia, colesterol). O paciente em crise psicótica pode se envolver em agressão, mas é muito mais frequente ser vítima de violência e negligência. Na psicose não afetiva, o tratamento preconizado é unicamente o antipsicótico; na afetiva, acrescenta-se estabilizador de humor (transtorno bipolar) ou antidepressivo (depressão psicótica).

Injetáveis, clozapina precoce e clínicas de primeiro episódio

Outra mensagem das diretrizes é não perder tempo na cascata de decisões. A evidência sobre injetável de longa ação no primeiro episódio ainda é pouca, não porque não funcione, mas porque não há estudos suficientes para uma recomendação forte; o consenso, porém, é não perder tempo, sobretudo diante de falta de adesão. O maior desafio é prever a não adesão e começar o injetável cedo: ser jovem, não ter crítica da doença, morar sozinho e a estrutura da família acendem o alerta. A decisão compartilhada pesa, porque o injetável aplicado contra a vontade do paciente tem chance muito menor de manter boa adesão. A clozapina segue subutilizada apesar da evidência de superioridade, e cada ano sem ela, quando já há indicação, reduz a chance de sucesso do tratamento; foram citados pacientes que saíram da primeira internação já com clozapina, após não responderem a um antipsicótico e depois a outro.

As clínicas de intervenção precoce aparecem nas diretrizes com bastante evidência. Não trazem um tratamento novo: a diferença é oferecer o melhor que se tem, de forma mais intensiva e logo de início, em vez de reservar as melhores estratégias para fases avançadas, quando a margem de melhora é menor. Baseiam-se em doses baixas, uso precoce de injetáveis e de clozapina, equipe multidisciplinar (no Brasil, sobretudo psicoterapia e terapia ocupacional, mas também acompanhante terapêutico e serviço social), emprego apoiado e retorno aos estudos, trabalho com a família, gestor de caso, acompanhamento da saúde física e apoio de pares. Uma meta-análise mostrou superioridade dessas clínicas em todos os desfechos que puderam ser calculados: menos abandono, menos hospitalização, menos tentativas de suicídio e menos sintomas. A preocupação é o que vem depois: parece que, ao interromper o tratamento intensivo, perde-se boa parte do ganho obtido.

Retirada do antipsicótico após o primeiro episódio

O ponto foi apresentado como ainda fora das diretrizes, mas muito polêmico, e costuma ser a primeira pergunta: é possível parar o remédio depois do primeiro episódio? O antipsicótico protege, e quem retira tem mais recaída. Por outro lado, parte dos pacientes não terá um segundo episódio, mas hoje não se sabe quem são, e por isso todos são tratados. As diretrizes pedem tratar por pelo menos um a dois anos após a remissão. A favor da manutenção pesam o caráter devastador de um novo episódio, a resposta pior e mais lenta no segundo episódio e a resistência que se desenvolve com as recaídas; contra, os efeitos colaterais, a autonomia e a preferência do paciente, já que cerca de 70% interrompem o tratamento de qualquer forma. Se o paciente vai parar de qualquer jeito, a proposta foi estudar como fazer isso e construir um plano junto, em vez de lavar as mãos.

Há muito poucos protocolos de retirada. Primeiro, um critério mínimo: só casos selecionados, estáveis e sem recaída; quem já recaiu em tentativas anteriores não tem indicação. Depois, colocar prós e contras na balança, mapear gatilhos (o uso de maconha foi o exemplo) e sinais de alerta com o paciente e a família (dormir mal, ficar mais irritado). A retirada em si tem de ser muito gradual, para dar tempo ao sistema dopaminérgico de se readequar. Foi destacada a assimetria de perspectivas: o médico, marcado pelo medo da recaída, prioriza a remissão; o paciente, mais otimista, se preocupa com o dia a dia, a funcionalidade e os efeitos colaterais. A recomendação foi a decisão triádica, que reúne paciente, família e profissionais de saúde para discutir abertamente os riscos.

Foi apresentado um ensaio clínico randomizado multicêntrico, feito na Holanda e descrito como o primeiro com um braço de retirada gradual da medicação, comparado à manutenção, com a funcionalidade como desfecho primário. Houve claramente mais recaídas no grupo que retirou, mas esses pacientes podiam voltar ao remédio, e depois de um ano os dois grupos estavam com a mesma dose média. Mais adiante, quem tinha participado da retirada passou a ter melhor funcionalidade, com dose semelhante. A hipótese levantada foi a da experiência vivida: o paciente se apropria da doença, ganha insight, fortalece a aliança terapêutica e aceita melhor o diagnóstico, o que pode estar ligado a maior resiliência e justificar a melhora funcional a longo prazo.

Prescrição de clozapina no SUS e fatores associados

A farmacoepidemiologia partiu de duas constatações: o país usa pouca clozapina e poucos injetáveis, estes em parte porque não estão no sistema, numa população que depende em sua imensa maioria do SUS. Foi mencionada uma carta de intenções com proposta de diretriz, levada por pesquisadores ao Ministério da Saúde e estimulada por ele, para ampliar as ferramentas de tratamento do transtorno mental grave. Os dados vêm do laudo de medicação especial (LME), exigido para solicitar antipsicóticos e com registros públicos, e têm limitações: aripiprazol e injetáveis não estão incluídos, e clorpromazina e haloperidol, do componente básico e responsabilidade dos municípios, ficam fora das análises. A Relação Nacional de Medicamentos inclui clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona, além de clorpromazina e haloperidol nas unidades básicas de saúde.

A clozapina correspondia a 11% das prescrições registradas, com crescimento lento e um leve aumento a partir de 2017; nesse ritmo, levaria cerca de 25 anos para chegar a 20%, ainda longe dos 30% de resistência ao tratamento. Entre os estados há grande disparidade, e só 8% das pessoas com esquizofrenia têm prescrição de clozapina, valor que precisaria ao menos duplicar ou triplicar. A dose média dispensada também variou entre os estados, com vários locais abaixo da dose de referência citada.

Um estudo recém-aceito analisou, por estado, a prescrição de clozapina por 100 mil habitantes. Cobertura da atenção básica, equipes de saúde da família e número de CAPS não mostraram associação. Associaram-se maior IDH, mais leitos psiquiátricos por habitante e, com o dado mais forte, mais psiquiatras por habitante. Numa análise de mediação, o IDH se associa também a mais psiquiatras; controlado o IDH, o que permanece é a relação entre número de psiquiatras e prescrição de clozapina. Daí a insistência em falar de clozapina para psiquiatras em congressos.

Tempo até a clozapina e estratégias para ampliar a prescrição

Em dados mundiais ainda em pré-print, Croácia, Finlândia e Colômbia lideram a prescrição de clozapina por população. A explicação ouvida de colegas foi a de uma cultura da clozapina, em que o médico aprende a usá-la cedo, com menos medo e mais prática, o que se perpetua; a relação foi apresentada como interessante, mas sem estudo estruturado. O Brasil aparece perto dos Estados Unidos, um pouco acima deles e abaixo do Chile, com linha ascendente: é o terceiro país em crescimento da prescrição, atrás de Japão e Emirados Árabes. Uma revisão mostrou que, quanto maior o atraso para iniciar a clozapina, pior a resposta, bem maior antes dos três anos. Nos dados do Paraná, estado tomado como representativo da média nacional, quem passou antes por outro antipsicótico levou em média 1.000 dias, quase três anos, para chegar à clozapina, com muita gente demorando muito.

Entre as estratégias para aumentar a prescrição, um ensaio clínico randomizado em Maryland, nos Estados Unidos, ofereceu a metade dos serviços aulas, discussão de casos e uma linha telefônica com cardiologista, psiquiatra, hematologista e farmacêutico. O conhecimento sobre clozapina aumentou, mas o ganho na prescrição foi discreto (12% contra 10% no grupo controle). Divulgação passiva de diretriz, como mandar o documento por e-mail, não funciona. Incorporar ambulatórios de clozapina aos programas de residência médica, como na Holanda, aumentou as prescrições, e a auditoria com feedback, apontando por dados de farmácia pacientes que poderiam ir para a clozapina, também parece melhorar. A conclusão foi que o país ainda prescreve pouco e demora muito para prescrever, o que exige combinar várias técnicas, com ênfase no treinamento prático dos residentes.

Barreiras ao uso da clozapina e eletroconvulsoterapia após falha da clozapina

Um relato da plateia apontou que, além do medo da agranulocitose, pesam a síndrome metabólica, o ganho de peso e o abandono do tratamento, sobretudo entre pacientes sem condições de fazer o acompanhamento; um convênio com laboratório exclusivo para pacientes em uso de clozapina foi citado como solução local. A resposta organizou as barreiras: de acesso, de dispensação e dos exames, com hemograma semanal por 18 semanas e depois mensal, sem facilidade para fazê-lo. Foi citado um ensaio, possivelmente holandês, com aparelho que lê o hemograma em minutos, a partir de uma gota, dentro da própria instituição, que melhorou um pouco, menos que o esperado. Somam-se a intenção do médico que não chega a se concretizar e a condição de quem tem esquizofrenia, em geral pobre, com pouco acesso ao sistema e com o prejuízo funcional da própria doença.

O encerramento reforçou a mensagem de chegar mais cedo à clozapina e prescrevê-la a mais pacientes, e levantou a questão de quem não responde a ela. Foi defendido que a eletroconvulsoterapia faça parte dos protocolos de tratamento da esquizofrenia nos casos super-refratários, com estudos mostrando resposta em parte desses pacientes. Em contraponto, foi lembrado que um estudo pequeno não mostrou diferença entre os grupos, com pacientes mais graves e longo tempo de doença, o que impede saber se funciona; que a eletroconvulsoterapia é excelente em depressão e catatonia, mas, na esquizofrenia resistente, com delírios e alucinações produtivos, o raciocínio foi descrito como intuitivo; e que uma meta-análise de estudos chineses mostrou diferença, mas sem estudos controlados por placebo. A posição expressa ao final foi a de não indicar.