Transtorno bipolar: da neurobiologia às aplicações clínicas

Alterações cerebrais estruturais no transtorno bipolar

A conferência se propôs a mostrar o quanto se avançou na neurobiologia do transtorno bipolar, entendida como a interação entre a biologia, genética incluída, e os fatores do ambiente no desenvolvimento dos sintomas. Em três décadas de estudos de imagem, da tomografia à ressonância, ferramentas e amostras melhoraram, mas ainda há muito mais perguntas do que respostas.

A colaboração internacional ENIGMA, liderada por neurocientistas da computação sediados em Los Angeles e com pesquisadores de várias partes do mundo, inclusive do Brasil, reúne exames de vários centros, homogeneíza os dados e faz mega-análises com milhares de pacientes e controles, quando antes um estudo com 100 pacientes e 100 controles já era considerável. Comparados a voluntários saudáveis, os pacientes bipolares têm alterações anatômicas discretas e replicáveis: redução do tamanho de estruturas do lobo temporal, como amígdala e hipocampo, alterações em regiões frontolímbicas e sinais de um processo mais global, com redução da espessura cortical em várias regiões.

Separados por tratamento, os pacientes que usavam lítio tiveram, em média, um padrão de espessura cortical sem alteração significativa em relação aos voluntários, o que se infere estar ligado à neuroproteção conferida pelo lítio. Nos tratados com anticonvulsivantes, o padrão foi semelhante ao do grupo todo, com redução dispersa da espessura cortical nas duas faces dos hemisférios: um processo discreto, porém abrangente. Esses estudos envolvem, em geral, pacientes de meia-idade.

Ressonância magnética e inteligência artificial no diagnóstico

Na maior parte dos casos, o neurorradiologista não encontra alteração detectável a olho nu, e por isso a ressonância não é feita de rotina. As diferenças aparecem quando se analisam grandes casuísticas com ferramentas mais precisas: redução da espessura cortical em várias regiões nos pacientes bipolares, redução ainda maior na esquizofrenia, áreas de redução mais discreta na depressão unipolar e redução discreta no TDAH. Daí a pergunta: um sistema de inteligência artificial treinado com uma base grande de pacientes e voluntários conseguiria, diante de uma ressonância nova, indicar com boa acurácia a chance de ser transtorno bipolar e ajudar a corroborar o diagnóstico?

Com exames de vários centros da mesma colaboração, treinou-se um sistema para separar pacientes de voluntários. A acurácia variou bastante de centro para centro, conforme a qualidade da ressonância (movimento do paciente durante o exame, qualidade do aparelho), e a média foi de 60, muito aquém da expectativa de cerca de 80%, insuficiente para justificar a ressonância como confirmação diagnóstica. Há razões para pedir o exame num quadro atípico, como um primeiro episódio de mania psicótica, para afastar causa neurológica; na ausência de sinais clínicos que sugiram processo neurodegenerativo, há pouca justificativa. As alterações existem e são detectáveis, mas são muito inespecíficas e ainda sem utilidade clínica, de maneira geral.

Neuroprogressão: episódios, trauma, álcool e drogas

Outra noção apresentada foi a de progressão ao longo dos episódios. À medida que se repetem, há declínio detectável e global das funções cognitivas, não restrito a um domínio, e quanto maior a cronicidade, maior a alteração encontrada no exame neuropsicológico detalhado. A ideia é que o estresse continuado da doença leve a uma inflamação sistêmica que também acomete o cérebro, aumentando a carga da doença no corpo e no cérebro. A capacidade de retomar as atividades de antes se relaciona diretamente com a habilidade cognitiva e com sintomas residuais, principalmente depressivos. Contribuem para a progressão o número de episódios, a história de trauma, sobretudo abuso físico na infância e abuso continuado nos anos formativos (fator de risco também para outros transtornos psiquiátricos), e a automedicação com álcool e outras drogas, que acrescenta dano a um cérebro que tenta se recuperar.

Pacientes com comorbidade com álcool e drogas, que são muitos, costumam ter tratamento mais complexo e evolução mais limitada. Entre as vias moleculares possivelmente envolvidas estão a inflamação sistêmica, o estresse oxidativo das células do corpo e dos neurônios, uma hipótese atual e muito debatida de alteração mitocondrial nos neurônios e o comprometimento da formação de neurotrofinas no cérebro. Há ainda alterações discretas nas áreas frontolímbicas e nas fibras de substância branca que as interligam. Vários estudos mostram essas alterações, mas elas não são patognomônicas nem diagnósticas: aparecem na depressão bipolar e também em outros transtornos mentais.

Um estudo da Universidade do Texas, em Houston, usou uma medida quantitativa e mais objetiva das circunvoluções do córtex. Com a idade, as curvas de esquizofrenia e de transtorno bipolar, muito parecidas entre si, se separaram das de depressão unipolar e de voluntários saudáveis, o que sugere um processo gradual, consistente com a neuroprogressão. Isso não ocorre em todo paciente: quem encontra medicação e condições que ajudam, em geral com melhor suporte e trabalho de autocuidado, pode evoluir super bem; já episódios repetidos, álcool e drogas e má adesão se associam a um funcionamento na família, no trabalho e nas relações que não volta ao de antes e piora gradualmente. Em outra análise, com bipolares tipo 1 e tipo 2 agrupados pelo número de episódios, a inteligência artificial distinguiu melhor os tipo 1 de curso tardio, com alterações mais pronunciadas; no início do curso e no tipo 2, o resultado foi menos promissor.

Envelhecimento acelerado, demência e cognição

Os pacientes tendem a envelhecer mais rápido que quem não tem o transtorno, com mortalidade precoce e expectativa de vida média reduzida, embora haja quem envelheça muito bem, como uma paciente idosa que respondeu bem ao lítio, com bom suporte social e anos sem episódios. Sustentam a hipótese de envelhecimento acelerado trabalhos que mostram diminuição dos telômeros, as extremidades dos cromossomos, marcadores imunológicos consistentes com envelhecimento, medidas cerebrais de um cérebro mais envelhecido para a idade e medidas de estresse oxidativo. O processo, provavelmente ligado ao estresse continuado, mas talvez também a razões biológicas ainda pouco entendidas, incluiria um risco maior de demência.

A prevalência de demência no transtorno bipolar é maior que na população geral de idade comparável. Estudos com cérebros doados por famílias para pesquisa pós-morte e com amostras de sangue de pacientes bem diagnosticados mostraram aumento de marcadores como o beta-amiloide, específico da doença de Alzheimer, em relação a voluntários de idade comparável. No subgrupo com medidas de envelhecimento epigenético (marcas que regulam a ativação e a desativação dos genes, campo que cresce rápido), confirmou-se o envelhecimento precoce e sua relação com esses marcadores de demência, que aparecem mais cedo e em maior quantidade, sugerindo maior predisposição a um processo demencial mais tarde na vida.

A literatura documenta alterações neurocognitivas discretas, mais significativas quanto mais crônico o quadro e maior o número de episódios. Num estudo com bateria cognitiva breve, em pacientes bipolares jovens e pouco crônicos e em parentes de primeiro grau não afetados, a dimensão que mais separou pacientes de voluntários, e que também estava alterada nos parentes, foi a velocidade de processamento. É uma medida muito inespecífica e não diagnóstica, mas apareceu cedo e também em quem não tem a doença, podendo ser marcador de risco genético. Em pacientes mais velhos e com muitos anos de curso, as alterações cognitivas são mais abrangentes.

Genética e o estudo multicêntrico em busca de marcadores

A história da genética não é muito diferente da imagem: as amostras ficaram enormes, com milhares de pacientes e voluntários, mas o padrão é muito complexo. No gráfico de Manhattan, assim chamado por lembrar os prédios de Nova Iorque, só fica acima da linha de significância o que resiste à correção estatística para o número excessivo de comparações. Aparece de maneira mais consistente um gene relacionado a canais de cálcio, mas o quadro é de muitos genes, possivelmente com efeitos pequenos, modulados por fatores ambientais por meio da epigenética. Na avaliação apresentada, a genética não está muito mais perto da aplicação clínica do que a imagem, e a história é parecida na esquizofrenia, em outras doenças psiquiátricas e no autismo.

Para avançar, começou um estudo colaborativo, por enquanto com 11 centros (dez nos Estados Unidos e um no Canadá) e extensão prevista para a Europa, que vai recrutar um grande grupo de pacientes bipolares. Não é ensaio clínico: os pacientes são tratados de forma naturalística, com os medicamentos que os clínicos julgarem mais adequados, e passam por estudos detalhados de imagem, neurocognição e marcadores imunológicos. Usam dispositivos de pulso para monitorar atividade e sono, o que pode ajudar a detectar mais rápido o início de uma depressão ou de uma mania, e os dados do prontuário eletrônico são extraídos de forma sistemática para análise com inteligência artificial. A expectativa é identificar marcadores úteis para prever a resposta terapêutica e saber, antes de tentar, qual tratamento tem maior chance de funcionar para aquele paciente, reduzindo a tentativa e erro, que ainda torna o tratamento mais arte do que ciência.

Inteligência artificial na prática clínica

Entre os impactos mais próximos das novas ferramentas de inteligência artificial, foram citados sistemas que coletam e organizam a informação do paciente, poupando a revisão de grandes volumes de prontuário, e aplicativos que, com a permissão do paciente, ficam ligados durante a consulta, resumem os dados anteriores e preenchem o prontuário eletrônico com base no que foi ouvido, e depois o clínico só assina. Muitos colegas já os usam e relatam grande economia de tempo. Outra frente é cruzar informações de domínios diferentes, como dados genéticos e de nível de atividade medidos por actigrafia, e monitorar sinais de piora ou recaída e a adesão ao tratamento. Já a terapia feita por aplicativo foi vista com ceticismo: acaba mecânica, porque falta a empatia, algo muito humano, e a avaliação foi de pouca chance de algo semelhante tão cedo.

Limites do conhecimento e o papel dos tratamentos atuais

O fechamento tratou da complexidade do cérebro, o órgão mais complexo do corpo humano: entender os mecanismos específicos ainda exige muito avanço, e isso vale para as doenças do cérebro em geral. A neurologia tem mais sorte em situações ligadas a alterações genéticas específicas, como certos tipos de epilepsia e de tumor; na psiquiatria, as alterações anatômicas são discretas e as mais relevantes parecem funcionais. A oncologia, que hoje cura muitos tipos de câncer antes sem tratamento, tem a vantagem da biópsia e de muitos anos de investimento; não se faz biópsia do cérebro, e na psiquiatria ainda não se está lá.

A parte boa é que os tratamentos disponíveis funcionam para muitos pacientes, mesmo sem se saber direito como. A cetamina age em receptores NMDA, mas tem muitos outros efeitos, e não se sabe se as vias diferentes também importam para o efeito na depressão. O lítio, a melhor medicação para o transtorno bipolar para quem responde (não é para todo mundo), tem efeitos múltiplos nas células sem mecanismo esclarecido e, ainda assim, ajuda. O autocuidado é muito importante: trabalhar para que os pacientes se empoderem e assumam a responsabilidade por ele, com ajuda de profissionais. E a terapia é a outra ferramenta: o lítio melhora o funcionamento cerebral, mas padrões disfuncionais nas relações interpessoais e no trabalho persistem, a medicação não vai fazer muito a respeito, e o que permite modificá-los é a terapia.